??9月16日，上海科技大学刘志杰和华甜联合研究团队在《科学》 (Science)期刊发表研究长文，在马钱子碱激活人源苦味受体TAS2R46的结构基础研究中取得重大原创性突破，在国际上首次揭开了苦味受体的“神秘面纱”。

味觉，是由存在于味蕾中的味觉受体介导产生的，人的味觉由酸、甜、苦、咸和鲜这五种基本味感组成。其中，苦味、甜味和鲜味受体属于G蛋白偶联受体（GPCR），而酸味和咸味的感知是通过人体中的另一类膜蛋白——离子通道受体完成的。

各种味觉信号分子结合特定受体后启动细胞内信号转导，从而激活味觉细胞使其分泌ATP。ATP作为一种神经递质激活感觉神经纤维，经由特定的神经通路传递至不同脑区，从而产生不同的味觉感受。由于大多数有毒物质具有苦味，因此苦味受体具有规避有害食物，防止中毒的重要作用。

苦味受体是味觉系统中比较特殊的一类受体，与其它GPCR的序列同源性低，因此被单独归类为class T亚家族。迄今，该受体家族的结构仍未被解析，是GPCR结构生物学研究领域最后一块未被开垦的处女地。

不同苦味分子激活表达在味蕾上的苦味受体TAS2R46的艺术展示图（Julie Liu设计绘制）

上科大刘志杰团队与合作者在过去几年中聚焦与重大疾病相关的GPCR研究，其中对大麻素受体的系统性研究成果获得了2021年上海市自然科学一等奖。

此次，刘志杰和华甜研究团队把研究目标聚焦于苦味受体TAS2R46，它是一个广谱类苦味感知受体，可以识别多种不同结构类型的苦味分子，包括马钱子碱、奎宁、夏至草素等。马钱子碱是从马钱子中提取的生物碱分子，具有抗炎镇痛等药用效果，但同时也有较大毒性。据报道，马钱子碱是苦味受体TAS2R46最强的激动剂之一。

除了口腔，苦味受体TAS2R46在呼吸道、肠道、脑和心脏等组织也有显著表达，被认为是哮喘的潜在药物靶点。但由于缺乏结构信息，苦味受体TAS2R46的配体识别模式、受体激活及信号转导机制等仍然未知，这极大限制了人们对苦味受体的功能研究以及相关的药物研发。

联合团队在破解苦味受体TAS2R46结构过程中遇到了前所未有的困难，经过不断尝试，他们独辟蹊径地设计了几种非常规方法克服了TAS2R46受体在昆虫细胞里表达量低及复合物组装困难等一系列难题，首次揭示了苦味受体独特的三维结构及调控机制。该研究为探索苦味受体的结构和作用机制开创了新途径，填补了T类GPCR结构的空白，未来还将促进针对苦味受体的化学感知和药物候选分子的探索。

研究团队主要成员（左至右：刘志杰、胥维秀、华甜）

上海科技大学生命科学与技术学院2019级研究生胥维秀为该论文的第一作者；上海科技大学大道书院院长、iHuman研究所执行所长、生命科学与技术学院教授刘志杰，iHuman研究所研究员、生命科学与技术学院助理教授华甜为共同通讯作者。上海科技大学为该论文的第一完成单位。